所有人群

常見(jiàn)癥狀：畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、咽痛、鼻塞、噴嚏、惡心、納呆、全身不適、斜視、怕光、眼球震顫
隱球菌性腦膜炎主要表現(xiàn)的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
臨床上可分為4型：即腦膜炎型、腦膜腦炎型、肉芽腫型和囊腫型。

1. 腦膜炎型
本型最常見(jiàn)，可呈急性、亞急性、慢性過(guò)程，主要表現(xiàn)為腦膜炎的癥狀體征。

(1) 上呼吸道感染癥狀：約2/3患者首先表現(xiàn)為上呼吸道感染癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、咽痛、鼻塞、噴嚏、惡心、納呆、全身不適等癥狀，經(jīng)一般治療無(wú)效，癥狀逐漸加重。

(2) 頭痛：多數(shù)患者開(kāi)始頭痛較輕，以后逐漸加重；少數(shù)患者一開(kāi)始便出現(xiàn)劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐。頭痛常從兩側(cè)顳部開(kāi)始，繼而出現(xiàn)在前額、枕部，多兩側(cè)發(fā)生，也可為偏側(cè)頭痛。一般為脹痛伴頭頂部壓迫感，亦可為撕裂痛或刀割樣痛，開(kāi)始多為間歇性發(fā)作，每次發(fā)作幾分鐘，每天發(fā)作數(shù)次至十余次。發(fā)作時(shí)患者精神萎靡，或煩躁不安。以后可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，可伴陣發(fā)性加劇，少數(shù)患者在較強(qiáng)的光線或較強(qiáng)的聲音刺激下便可誘發(fā)疼痛發(fā)作。

(3) 惡心、嘔吐：80%~90%的患者有惡心、嘔吐。惡心、嘔吐可與頭痛同時(shí)出現(xiàn)，但多數(shù)患者是在頭痛出現(xiàn)1~2周后才出現(xiàn)嘔吐，可為噴射性或非噴射性，嚴(yán)重時(shí)食后即吐，不能進(jìn)食，甚至飲水服藥也可誘發(fā)嘔吐。

(4) 發(fā)熱：50%~70%的患者有發(fā)熱，熱型不規(guī)則，一般開(kāi)始為低熱，體溫在37.5~38℃,少數(shù)患者也可出現(xiàn)39℃以上的高熱。如果持續(xù)出現(xiàn)40℃以上高熱，則預(yù)后極為不良，常為臨死前征兆。抗真菌藥物也可出現(xiàn)反應(yīng)性暫時(shí)性高熱，但停藥后消失。

(5) 腦膜刺激癥和錐體束征：可出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直，克尼格征、奧本罕征及巴彬斯基征可為陽(yáng)性，但多數(shù)為弱陽(yáng)性，且一般在病程晚期出現(xiàn)。

(6) 眼部癥狀：可出現(xiàn)弱視、復(fù)視、斜視、怕光、眼球震顫、眼球外展受限、瞳孔大小不等、視網(wǎng)膜炎、視乳頭水腫、眼底靜脈怒張、灰白色滲出及出血，甚至出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，以至完全失明。

(7) 精神癥狀：40%以上的患者有精神癥狀，如抑郁、淡漠、易激動(dòng)以至喊叫、譫妄、癲癇大發(fā)作、朦朧、昏迷等。

(8) 大汗：部分病例可在頭頸、軀干、四肢等部位大量出汗，且常以下午或晚間為重，與體溫升高無(wú)明顯關(guān)系，甚至在低熱狀態(tài)時(shí)亦大汗淋漓，此癥狀往往發(fā)生在病情嚴(yán)重的晚期病例。

(9) 其他：可侵犯第7對(duì)腦神經(jīng)而出現(xiàn)中樞性面癱。若第8對(duì)腦神經(jīng)受累，則出現(xiàn)聽(tīng)力下降，甚至耳聾。若第12對(duì)腦神經(jīng)受累，可發(fā)生舌下神經(jīng)癱。此外，腦膜炎型病例常伴有肺、皮膚、骨骼、腎等器官損害的表現(xiàn)，少數(shù)病例可侵犯肝臟，引起黃疸及肝功能障礙。急性腦膜炎型常起病急驟，突然發(fā)病，若不及時(shí)救治，常在數(shù)天至3 周內(nèi)死亡。亞急性型常從類似上呼吸道感染的癥狀開(kāi)始，以后逐漸加重，1~2個(gè)月才出現(xiàn)典型的腦膜炎癥狀。慢性型可反復(fù)出現(xiàn)癥狀及緩解，病程可遷延數(shù)年，甚至15~20年，機(jī)體呈顯著消瘦狀態(tài)。

2. 腦膜腦炎型
此型除腦膜受累外，尚有腦實(shí)質(zhì)受累，故稱為隱球菌性腦膜腦炎。隱球菌可侵犯大腦、小腦、腦橋或延髓，因腦實(shí)質(zhì)受累部位的不同而有相應(yīng)的腦灶性損害征象，如偏癱、失語(yǔ)或局限性癲癇發(fā)作等。

3. 肉芽腫型
本型較少見(jiàn)。1907年，lacount首先報(bào)告，它是新生隱球菌侵犯腦實(shí)質(zhì)后形成的一種炎癥性肉芽腫病變，稱為隱球菌性腦肉芽腫，常好發(fā)于大腦、小腦、腦干的延髓部位。臨床癥狀與體征隨肉芽腫病變的部位和范圍不同以及是否合并腦膜損害而異，位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的肉芽腫，其癥狀、體征與腦瘤相似，臨床上難以鑒別，腦脊液壓力常增高，細(xì)胞數(shù)輕度增多，墨汁涂片及真菌培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)隱球菌，但陽(yáng)性率低。ct、MRI檢查、腦血管造影、腦室造影、腦超聲檢查等，均可能發(fā)現(xiàn)腦部占位性病變，術(shù)前常難于確診，須行開(kāi)顱探查術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)肉芽腫表現(xiàn)為魚肉樣腫塊，病理切片發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診。

4. 囊腫型
本型為隱球菌刺激腦膜形成囊腫所致，表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變?？捎蓄^暈、頭痛、耳鳴、聽(tīng)力下降、出汗、嘔吐、走路不穩(wěn)、單側(cè)偏癱等癥狀。頸內(nèi)動(dòng)脈造影可顯示顱內(nèi)占位性病變區(qū)，開(kāi)顱手術(shù)可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜明顯增厚，蛛網(wǎng)膜腔內(nèi)可形成單個(gè)或多個(gè)囊腫，囊腫內(nèi)為無(wú)色透明的液體。組織病理檢查顯示囊壁由纖維結(jié)締組織構(gòu)成，并有淋巴細(xì)胞、大單核細(xì)胞及多形核細(xì)胞浸潤(rùn)，可有少數(shù)異物巨細(xì)胞存在，囊腔內(nèi)充滿帶寬闊莢膜的新生隱球菌菌體。

隱球菌病作為一種深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，本病一般需要做下面的檢查：
1、肉眼觀察病變
早期的病變處呈黃白色膠凍樣外觀。腦肉芽腫表面可呈結(jié)節(jié)狀，部分可呈囊狀，透明、黃白色、質(zhì)堅(jiān)硬。切面可見(jiàn)纖維交錯(cuò)，呈灰白色、黃白色，其間可見(jiàn)半透明小囊腔。
2、鏡下觀察病變
較新的病變主要由大量繁殖的隱球菌及其引起的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)構(gòu)成。浸潤(rùn)的炎細(xì)胞為單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞。損害顯示膠樣液化，囊腔內(nèi)有多量隱球菌。較陳舊的病變則表現(xiàn)為肉芽腫形成，主要由單核細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及多核巨細(xì)胞等構(gòu)成。在受累的大腦、小腦、中腦、延髓、蛛網(wǎng)膜下腔等處，均可有大小不等的肉芽腫形成。可見(jiàn)星狀細(xì)胞增生肥大的改變。
3、病理切片中的新生隱球菌及其變種
一般新生隱球菌呈圓形或橢圓形，直徑2~20 mm,多數(shù)聚集成堆，少數(shù)分散在組織內(nèi)。he染色標(biāo)本，胞壁外常有3~5 mm的空隙(系菌體膠樣莢膜未著色之故),部分膜亦可染成淡紅色。pas染色，菌體莢膜均呈紅色。在較新鮮的病灶內(nèi)，菌體大小不等，小的居多，易見(jiàn)到單芽生的無(wú)性繁殖方式。在較陳舊的病灶內(nèi)，菌體較大，很少見(jiàn)芽生狀態(tài)，卻可見(jiàn)一側(cè)胞壁塌陷呈碗形或盔形的退變菌體。

隱球菌性腦膜炎的診斷主要根據(jù)臨床癥狀、體征、病理檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，而最后確診有賴于各種標(biāo)本直接鏡檢、培養(yǎng)或病理檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌。?
????隱球菌腦膜炎最易誤診為結(jié)核性腦膜炎。此外，還應(yīng)與化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎、腦膿腫、腦蛛網(wǎng)膜炎、腦血管疾病、格林巴利綜合征等相鑒別。

(一) 抗真菌治療
1. 兩性霉素b:兩性霉素b對(duì)新生隱球菌的抑菌濃度為0.01~1.56 μg/ml,是治療隱腦的首選藥物之一。隱球菌腦膜炎的治愈率為56.6%~81%,但治愈停藥后有1/3病例可能復(fù)發(fā)，需要進(jìn)行維持治療。

(1) 兩性霉素b的應(yīng)用方法：靜脈滴注從小劑量開(kāi)始，首次1~5 mg,以后每天增加5 mg(兒童1~2 mg),直至每天0.5~0.75 mg/kg體重。療程根據(jù)腦脊液轉(zhuǎn)陰時(shí)間及全身情況確定，一般應(yīng)用2~3個(gè)月，腦脊液轉(zhuǎn)陰后尚需以氟康唑或伊曲康唑等維持治療3~4個(gè)月。

(2) 毒副作用：常見(jiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肝、腎、心肌、造血系統(tǒng)損害、低血鉀、房性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速，亦有發(fā)生心室纖顫死亡的報(bào)道。應(yīng)用兩性霉素b靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

①輸液速度宜慢，控制在20~30 dr/min;

②輸液瓶以黑布包裹，以防光線照射破壞兩性霉素b;

③兩性霉素b先用注射用水稀釋為5 mg/ml,再用5%葡萄糖溶液500ml稀釋，不宜用生理鹽水稀釋，以免產(chǎn)生沉淀；

④藥液中可同時(shí)加入地塞米松2~5 mg或氫化可的松50 mg輸注。

⑤輸液前肌注異丙嗪25 mg.
⑥如使用期間出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，可暫時(shí)停藥并對(duì)癥處理。
兩性霉素b鞘內(nèi)注射可使腦脊液中直接達(dá)到較高的抑菌濃度，對(duì)重癥病例尤為適用。應(yīng)用時(shí)一般以0.1~1 mg與地塞米松1~2 mg及適量腦脊液混勻后緩慢注入，每周1~3次。鞘內(nèi)注射兩性霉素b可能出現(xiàn)化學(xué)性腦膜炎、頭痛加劇、腿痛、大小便困難、蛛網(wǎng)膜黏連、休克等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2. 兩性霉素b脂質(zhì)體(liposome encapsulated amphotericin b):它是一種雙層脂質(zhì)體內(nèi)含有兩性霉素b的新型劑制，兩性霉素b脂質(zhì)體降低與機(jī)體膽固醇的結(jié)合而增強(qiáng)對(duì)麥角醇的結(jié)合，從而降低兩性霉素b的毒副作用，據(jù)統(tǒng)計(jì)，兩性霉素b脂質(zhì)體的毒性約為兩性霉素b的1/70.毒性降低主要原因是：兩性霉素b摻入脂質(zhì)體后其凝聚狀態(tài)發(fā)生改變，成為完全單一的單體所致。兩性霉素b脂質(zhì)體中，呈單體的兩性霉素b緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)，少量釋放的兩性霉素b不足以損傷宿主細(xì)胞膜，卻集中于感染灶內(nèi)殺死真菌，達(dá)到降低毒性的作用。
應(yīng)用注意事項(xiàng)：

①先用注射用水振蕩稀釋，使兩性霉素b脂質(zhì)體全部成為分散相，濃度為4 mg/ml;

② 將稀釋的兩性霉素b脂質(zhì)體加入5%的葡萄糖液進(jìn)一步稀釋至0.2~2 mg/ml后，使用輸血過(guò)濾器避光靜脈滴注，6 h內(nèi)滴注完畢，用量可從 0.3 mg/kg開(kāi)始，逐漸增量至1~2 mg·kg-1·d-1,對(duì)隱球菌腦膜炎總量可達(dá)5~8 g,8~12周為一療。

3. 5- 氟胞嘧啶(5-fc):5-fc對(duì)隱球菌的最低抑菌濃度為0.09~7.8 mg/ml,但單用5-fc可很快產(chǎn)生耐藥性，因此，多與兩性霉素b等聯(lián)合應(yīng)用，兩性霉素b作用于真菌細(xì)胞膜，使其通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致菌體破壞，并使5-fc易于進(jìn)入真菌細(xì)胞膜起作用，因此，聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。常用劑量為 50~150 mg·kg-1·d-1,分3~4次口服，亦可用1%的5-fc注射液靜脈輸入。不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、皮疹、寒戰(zhàn)、肝、腎、造血系統(tǒng)損害，尤其肝損害者慎用。

4. 氟康唑：氟康唑?yàn)橐环N廣譜三唑類新型抗真菌劑，相對(duì)分子質(zhì)量為306.3,具有水溶性特征，口服吸收完全，能很好地通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，腦脊液中氟康唑藥物濃度可達(dá)到血漿藥物濃度的90%~100%,半衰期為36 h,80%的氟康唑經(jīng)腎臟以原型排出，毒副作用，對(duì)新生隱球菌的最低抑菌濃度為3.12~6.25 mg/ml.一般首次靜脈滴注400 mg,以后可改為200~400 mg/d靜脈滴注，直至腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰后改為50~150 mg/d口服，維持3~4個(gè)月。初期階段與兩性霉素b聯(lián)合應(yīng)用能更快使腦脊液轉(zhuǎn)陰，并減少兩性霉素b 的用量和毒副作用。毒副作用：不良反應(yīng)較輕，少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、皮疹、肝酶升高、血鉀降低，也有發(fā)生stevens-johson綜合征的報(bào)道。

5. 伊曲康唑：伊曲康唑是一種廣譜三唑類抗真菌劑，口服受胃腸道因素影響較大，不易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，但在腦組織中有較高的濃度，對(duì)隱球菌的最低抑菌濃度為0.01~12.5 mg/ml.我們主張與兩性霉素b合用或作為腦脊液轉(zhuǎn)陰后的維持治療，口服劑量為200~400 mg/d.毒副作用：少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、肝酶升高，但一般不影響治療。
抗真菌治療目前主張分期聯(lián)合治療。即分初期治療與維持治療二個(gè)階段，聯(lián)合使用抗真菌劑，這樣有利于治療轉(zhuǎn)歸的判斷及調(diào)整抗真菌劑的種類和用量。初期治療一般持續(xù)8~12周，應(yīng)用兩性霉素b與5-fc或三唑類抗真菌劑合用，以盡快使腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰，腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰后，口服三唑類抗真菌劑維持治療3~4個(gè)月，以防復(fù)發(fā)。

(二) 降顱壓
對(duì)于出現(xiàn)的顱內(nèi)高壓癥狀，必須及時(shí)處理，否則可能發(fā)生腦疝引起死亡。可采用20%甘露醇250 ml快速靜脈滴注，每6~8 h一次，必要時(shí)還可應(yīng)用25%的白蛋白溶液20 ml加呋塞米(速尿)20~40 mg靜脈注射，兩者交替應(yīng)用可加強(qiáng)降顱壓效果。此外，還可應(yīng)用50%的高滲萄萄糖60 ml靜脈內(nèi)注射及 50%甘油糖水口服，也有一定的降顱壓作用。如使用脫水利尿劑治療效果仍不理想，可采用腰椎穿刺法緩慢放出腦脊液以達(dá)到減壓的目的。對(duì)頑固性顱內(nèi)壓增高而以上治療無(wú)效者，可采用腦室引流方法減壓。

(三) 糾正電解質(zhì)紊亂
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者的治療過(guò)程中，由于大量使用脫水利尿劑以及兩性霉素b與皮質(zhì)激素等，容易造成低血鉀及其他水電解質(zhì)紊亂，應(yīng)及時(shí)復(fù)查及時(shí)糾正。對(duì)低血鉀癥，一般在治療過(guò)程中應(yīng)每天靜脈補(bǔ)鉀4~8 g,口服補(bǔ)鉀3~6 g,具體劑量視病情而定。

(四) 支持療法
對(duì)于意識(shí)清楚的患者應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)食高蛋白高營(yíng)養(yǎng)食物，增強(qiáng)抵抗力，同時(shí)可輸入新鮮人血漿或全血，補(bǔ)充各種維生素。對(duì)有消瘦、納呆、失眠等癥狀的患者，也可按中醫(yī)扶正祛邪治療法，應(yīng)用中藥治療，此外，加強(qiáng)心理護(hù)理，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

(五) 手術(shù)治療
對(duì)局限性的腦部隱球菌肉芽腫等可采用手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)情況使用全身抗真菌劑治療，以達(dá)到根治目的。

本病目前仍有較高死亡率，死亡原因主要為腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足合并多種基礎(chǔ)疾病、腦脊液壓力過(guò)高應(yīng)用激素或抗生素時(shí)間過(guò)長(zhǎng)者，預(yù)后差，因此要注意預(yù)防。
1、鴿可能是主要傳染源，注意防范由此途徑傳染。
2、新型隱球菌多由呼吸道吸入，注意增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防上呼吸道感染。
3、避免長(zhǎng)期大量應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制藥。
4、防治結(jié)核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
5、早期綜合治療減輕并發(fā)癥降低死亡率。